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卵巢癌

卵巢癌是一種起源于卵巢的癌癥,卵巢不僅產生卵子,還分泌雌激素和孕激素。卵巢癌通常在蔓延到盆腔和腹腔之后才被發現。卵巢癌可分為三大類別,包括上皮性腫瘤、生殖細胞腫瘤和特殊的間質細胞腫瘤。其中,絕大多數的卵巢癌是上皮性卵巢癌(EOC)。EOC又可進一步分為兩種主要組織學亞型:I型和II型腫瘤。I型腫瘤生長較慢,通常源自可識別的前體細胞。然而,II型腫瘤具有高級別和快速進展的特點 [1]。

多種因素可能增加患卵巢癌的風險,包括遺傳因素、年齡、絕經后激素治療使用、不孕和未生育 [2]。目前,在卵巢癌中最深入研究的遺傳改變是與DNA修復有關的(圖1)。如圖1a所示,雙鏈DNA斷裂和同源修復過程始于精子發生11同源物1(MRE11)-RAD50-尼姆根斷裂綜合征蛋白1(NBS1)(MRN)復合物對雙鏈斷裂的識別和感應,該復合物作為絲氨酸蛋白激酶ATM的激活位點。在圖1b中,DNA錯配修復由MutS蛋白同源物2(MSH)蛋白、內切酶PMS2和增殖細胞核抗原(PCNA)介導。

DNA修復機制與卵巢癌

圖1. DNA修復機制與卵巢癌

一些研究表明,在卵巢癌中常見的遺傳基因包括BRCA1、BRCA2和BRIP1,它們屬于Fanconi貧血通路(RAD51C、RAD51D、BRIP1、PALB2和BARD1)以及參與DNA錯配修復的基因(MSH2、MSH6、MLH1和PMS2)[3-6]。在本文中,我們列出了基于NCG提供的信息,與卵巢癌相關的部分靶點。NCG是一個用于分析癌癥基因的復制性、正交性和網絡特性的網絡資源。

在這里,我們展示了與卵巢癌機制相關的幾個關鍵靶點,包括:

● NF1(神經纖維瘤病類型1)是一個RAS GTP酶活化蛋白,負調控Ras信號傳導 [7]。新興研究指出了神經纖維瘤病類型1與卵巢癌之間的關聯 [8]。該研究發現,NF1基因的雙等位基因失活是高級別漿液性卵巢癌(HGSOC)腫瘤發生的早期事件。NF1通路可能是NF1患者中發展HGSOC的潛在治療靶點。

● BRCA1(乳腺癌易感基因1)BRCA2(乳腺癌易感基因2)在同源重組修復雙鏈斷裂過程中起著關鍵作用。它們為參與雙鏈DNA修復的其他蛋白提供支架,主要通過缺陷的同源重組實現 [9]。它們可以穩定RAD51-單鏈DNA復合物。BRCA1的生殖細胞系突變在大約5%的卵巢癌患者中存在。

● KRAS(Kirsten rat sarcoma病毒癌基因同源體)是MAP激酶(MAPK)通路的成員。KRAS基因突變是卵巢癌中最常見的遺傳異常之一。隨著新的表皮生長因子受體(EGFR)靶向治療在卵巢癌中的研究不斷深入,對KRAS的興趣再次增加 [10]。

● RB1(視網膜母細胞瘤基因,pRb)是一個腫瘤抑制蛋白,在多種重要癌癥中發揮功能失調。RB1的功能是通過抑制細胞周期進展來防止過度細胞生長,直到細胞準備好進行分裂。pRb是細胞增殖的負調節因子,通過封閉多種參與細胞生長的核蛋白來實現。pRb通路的變化在上皮性卵巢癌(EOC)中經常觀察到;大約30%的卵巢癌在RB1基因位點表現為等位基因喪失 [11]

參考文獻:

[1] Paul T. Kroeger Jr. and Ronny Drapkin. Pathogenesis and heterogeneity of ovarian cancer [J]. Curr Opin Obstet Gynecol. 2017, 29:26–34.

[2] Ursula A. Matulonis, Anil K. Sood, Lesley Fallowfield et al. Ovarian cancer [J]. Nat Rev Dis Primers. 2016, 2:16061.

[3] Pennington, K. P. & Swisher, E. M. Hereditary ovarian cancer: beyond the usual suspects [J]. Gynecol. Oncol. 2012, 124, 347–353.

[4] Walsh, T. et al. Mutations in 12 genes for inherited ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinoma identified by massively parallel sequencing [J]. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2011, 108, 18032–18037.

[5] Norquist, B. M. et al. Inherited mutations in women with ovarian carcinoma [J]. JAMA Oncol. 2016, 2, 482–490.

[6] Prakash, R., Zhang, Y., Feng, W. & Jasin, M. Homologous recombination and human health: the roles of BRCA1, BRCA2, and associated proteins [J]. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2015, 7, a016600.

[7] Eliza Courtney, Sock Hoai Chan, Shao Tzu Li et al. Biallelic NF1 inactivation in high grade serous ovarian cancers from patients with neurofibromatosis type 1 [J]. Fam Cancer. 2020, 19(4):353-358.

[8] Eric J.Norris, Wendell D.Jones, Marius D.Surleac et al. Clonal lineage of high grade serous ovarian cancer in a patient with neurofibromatosis type 1 [J]. Gynecologic Oncology Reports. 2018, 23: 41-44.

[9] O’Donovan, P. J. & Livingston, D. M. BRCA1 and BRCA2: breast/ovarian cancer susceptibility gene products and participants in DNA double-strand break repair [J]. Carcinogenesis. 2010, 31, 961–967.

[10] Veronika Auner, Gernot Kriegsh?user, Dan Tong et al. KRAS mutation analysis in ovarian samples using a high sensitivity biochip assay [J]. BMC Cancer. 2009, 9, 111.

[11] Honglin Song, Susan J. Ramus, Danielle Shadforth et al. Common Variants in RB1 Gene and Risk of Invasive Ovarian Cancer [J]. Cancer Research. 2006.