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CD47：下一個腫瘤免疫研發熱點

日期：2020-09-09 14:31:31

CD47作為經典的“別吃我”信號分子，長期以來被認為主要通過調節巨噬細胞等先天免疫細胞功能影響腫瘤免疫。然而，近年來研究發現，CD47在T細胞表面同樣高表達，提示其可能具有更為廣泛的免疫調節功能。2025年11月發表于《Nature Immunology》的最新研究揭示了CD47在T細胞耗竭中的關鍵作用：腫瘤浸潤的CD8? T細胞中CD47表達顯著上調，其與血小板反應蛋白-1（TSP-1）結合后，通過激活鈣調蛋白–NFAT信號通路直接促進T細胞功能耗竭。值得注意的是，在黑色素瘤患者中，CD47高表達與免疫檢查點抑制劑（ICB）無應答密切相關，而阻斷TSP-1–CD47相互作用可有效逆轉T細胞耗竭、增強抗腫瘤免疫應答。這一發現不僅拓展了CD47的生物學功能認知，也為聯合靶向CD47以改善現有免疫治療效果提供了新的理論依據和策略方向。

1. CD47分子結構與表達

CD47是一種廣泛表達的跨膜糖蛋白，也稱為整聯蛋白相關蛋白（IAP），分子量52 kDa。該蛋白具有免疫球蛋白可變的N端結構域、5個跨膜結構域和一個短的C端胞內尾，胞內尾部有四種可變不同剪接異構體，從而形成4個亞型。

CD47亞型2主要在造血細胞、血管內皮細胞和上皮細胞中表達，1亞型在角質形成細胞中表達，3和4亞型在神經元細胞、腸粘膜細胞和睪丸細胞中均有表達。

CD47通過與免疫細胞上信號調節蛋白α（SIRPα）的N末端結合，發出“別吃我”的信號，抑制巨噬細胞的吞噬作用，從而保護健康細胞不被免疫系統破壞。

2. CD47蛋白信號通路及作用

CD47是個多功能分子：

①與CD47配體信號調節蛋白(signal-regulatoryprotein,SIRP)-α、SIRP-y結合并與整合蛋白相互作用，調節細胞間通訊。CD47與巨噬細胞表面的SIRP-α結合，激活酪氨酸磷酸化酶抑制肌球蛋白在巨噬細胞突觸膜下裝配位點的聚集，作為“別吃我“信號。CD47缺失會導致老齡或受損細胞被吞噬。

②與凝血酶反應蛋白-1結合，參與細胞與胞外基質的相互作用。

③與凋亡、增殖、黏附、遷移等細胞學過程密切相關，在免疫及心血管反應中扮演關鍵角色，是心血管疾病治療的新靶標。

④與腫瘤免疫逃逸相關，對腫瘤細胞的微環境有重要影響。

CD47-SIRPα（signal-regulatory protein α）信號通路又被稱為“別吃我”信號，最早于1990年發現。SIRPα是第一個被發現的SIRP家族的蛋白成員，表現在髓性細胞，包含所有形態的巨噬細胞。SIRPα具有一個細胞外免疫球蛋白功能區與配體結合和一個細胞內功能區包含一個ITIM（immunoreceptor tyrosine- based inhibitory motif）可與SHP-1（SH2-containing protein tyrosine phosphatase 1）或SHP2（也被稱為PTPN11）結合進行信息傳遞。一直到1999年利用單克隆抗體（CC2C6）及利用COS7細胞表現鼠腦cDNA庫，SIRPα與CD47之間的交互作用才被證實。