靶向LRRC15：從腫瘤微環境調控到纖維化/感染性疾病治療
日期：2025-06-20 10:03:19
LRRC15（富含亮氨酸重復序列蛋白 15）作為跨膜蛋白，在腫瘤微環境調控、病毒感染機制及纖維化疾病中具有重要作用。本文系統闡述了LRRC15的分子結構、表達調控、信號通路參與機制及其在相關疾病中的病理功能，并總結靶向藥物開發進展，為相關機制及臨床研究提供參考。
1. 關于LRRC15
1.1 LRRC15的分子結構與表征
LRRC15是I型跨膜蛋白，編碼基因位于人類染色體3q29，胞外域含15個亮氨酸重復序列（LRRs），形成馬蹄形結構，介導蛋白-蛋白相互作用；跨膜域緊鄰胞外域，胞內域較短 [1,2]。正常生理條件下，LRRC15主要表達于胎盤滋養層細胞、毛囊、扁桃體、胃黏膜等組織，病理狀態下在腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）及纖維化組織中顯著上調，其表達受TGF-β、IL-1β等細胞因子調控 [3,4]。
圖1. LRRC15蛋白的結構 [7]
1.2 LRRC15的生物學功能
LRRC15通過結合纖連蛋白和β1整合素，促進腫瘤細胞黏附、遷移和侵襲 [3]。在間充質干細胞（MSCs）中，LRRC15與轉錄因子TWIST1協同調控干細胞干性，LRRC15+ MSCs表現出更強的增殖能力和治療潛力 [4]。
2. LRRC15的作用機制
2.1 腫瘤微環境調控
LRRC15主要表達于CAFs，通過重塑細胞外基質（ECM）和調節免疫微環境促進腫瘤進展。單細胞RNA測序顯示，LRRC15+ CAFs在胰腺導管腺癌、卵巢癌中高表達膠原及免疫抑制因子，與免疫檢查點抑制劑響應不佳相關 [3,5]。機制上，LRRC15激活黏著斑激酶（FAK）/Src信號通路，促進卵巢癌細胞遷移 [6]；同時通過Wnt/β-catenin通路調控乳腺癌細胞侵襲 [3]。
2.2 病毒感染與免疫調節
LRRC15作為SARS-CoV-2 spike蛋白的輔助受體，與ACE2協同促進病毒入侵，但LRRC15+成纖維細胞也可通過隔離病毒顆粒抑制感染擴散 [7-9]。結構研究表明，LRRC15與spike蛋白S1亞基結合親和力為68.8 nM，低于ACE2的11.6 nM [7]。此外，LRRC15+ CAFs分泌TGF-β和IL-10，抑制T細胞功能，形成免疫抑制微環境 [3,10]。
2.3 纖維化調控
在博來霉素誘導的肺纖維化模型中，LRRC15+ MSCs移植可降低膠原沉積，其機制與抑制TGF-β/Smad信號通路相關 [4]。在骨關節炎的髕下脂肪墊纖維化中，LRRC15高表達促進成纖維細胞活化和膠原合成 [11]。
3. LRRC15相關信號通路
3.1 TGF-β信號通路
TGF-β通過Smad2/3磷酸化誘導LRRC15轉錄，LRRC15反過來結合TGF-β受體，延長信號傳導，促進膠原基因（如COL1A1）表達 [3,4]。
3.2 FAK/Src信號通路
LRRC15與整合素β1結合后激活FAK Tyr397磷酸化，招募Src家族激酶，激活PI3K/AKT和MAPK通路，驅動細胞遷移 [3]。骨肉瘤細胞中，抑制LRRC15可降低FAK磷酸化水平 [12]。
3.3 TWIST1-LRRC15軸
在MSCs中，TWIST1直接結合LRRC15啟動子調控其表達。TWIST1過表達增加LRRC15+ MSCs比例，這些細胞高表達干細胞標記（如ID1、BMI1）和治療性細胞因子（如IL-1RA）[4]。
4. LRRC15相關疾病
4.1 惡性腫瘤
4.1.1 肉瘤
LRRC15在軟組織肉瘤（如未分化多形性肉瘤、骨肉瘤）中高表達，靶向LRRC15的抗體-藥物偶聯物（ADC）在肉瘤模型中誘導腫瘤消退，I期臨床試驗顯示骨肉瘤患者客觀緩解率達20% [3,12,13]。
4.1.2 卵巢癌
LRRC15在卵巢癌CAFs中高表達，敲低LRRC15可減少腹腔轉移。機制上，LRRC15通過FAK信號促進癌細胞與腹膜間皮黏附 [6]。
4.1.3 其他實體瘤
LRRC15在膠質母細胞瘤中與腫瘤侵襲性負相關 [5]，在肺腺癌中高表達與5年生存率改善相關 [1]。
4.2 纖維化疾病
4.2.1 肺纖維化
COVID-19患者肺組織中LRRC15+成纖維細胞增多，移植LRRC15+ MSCs可減輕博來霉素誘導的肺纖維化 [4,7]。
4.2.2 骨關節炎
骨關節炎患者髕下脂肪墊中LRRC15+成纖維細胞比例增加，促進纖維化進程 [11]。
4.3 病毒感染性疾病
LRRC15參與SARS-CoV-2入侵，但過表達可隔離病毒顆粒；多組學研究顯示LRRC15水平下降與COVID-19重癥相關 [7,14]。
5. 靶向LRRC15的藥物研究進展
目前，靶向LRRC15的藥物研究尚處于早期，多款ADC藥物處于臨床前研究階段，適應癥以腫瘤為主；另有融合蛋白、雙特異性T細胞接合器等藥物類型管線在研。部分列舉如下表：
| 藥物 | 作用機制 | 藥物類型 | 在研適應癥（疾病名） | 在研機構 | 最高研發階段 |
| LRRC15-IFNα | IFNAR激動劑 | LRRC15抑制劑 | 融合蛋白 | 腫瘤 | Bonum Therapeutics, Inc. | 臨床前 |
| LNTH-2403 | LRRC15抑制劑 | 放射與診斷藥物 | 骨肉瘤 | 實體瘤 | Lantheus Holdings, Inc. | 臨床前 |
| SOT-106 | LRRC15抑制劑 | 微管蛋白抑制劑 | ADC | 晚期惡性實體瘤 | 肉瘤 | 實體瘤 | SOTIO Biotech as | Excoso as | 臨床前 |
| H02L0-V1-PBD | LRRC15抑制劑 | ADC | 腫瘤 | Daiichi Sankyo Co., Ltd. | 臨床前 |
| ZL-6201 | LRRC15抑制劑 | TOP1抑制劑 | ADC | 軟骨肉瘤 | 實體瘤 | 再鼎醫藥（上海）有限公司 | Zai Lab Ltd. | Zai Lab Ltd. (United States) | 臨床前 |
| LRRC15 NovaTE(NovaRock Biotherapeutics) | CD3刺激劑 | LRRC15抑制劑 | 雙特異性T細胞結合器 | 肉瘤 | 實體瘤 | Novarock Biotherapeutics Ltd. | 臨床前 |
| LRRC15-antiTGFβR2 | LRRC15抑制劑 | TGF-β抑制劑 | 融合蛋白 | 腫瘤 | Bonum Therapeutics, Inc. | 臨床前 |
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參考文獻：
[1] Woon JYX, et al. Association of LRRC15 protein expression with 5-year survival in lung adenocarcinoma patients. Annals of Oncology. 2024.
[2] Purcell JW, et al. LRRC15 is a novel mesenchymal protein and stromal target for antibody-drug conjugates. Cancer Res. 2018.
[3] Ray U, et al. Exploiting LRRC15 as a Novel Therapeutic Target in Cancer. Cancer Res. 2022.
[4] Toriumi K, et al. LRRC15 expression indicates high level of stemness regulated by TWIST1 in mesenchymal stem cells. iScience. 2023.
[5] Dominguez CX, et al. Single-cell RNA sequencing reveals stromal evolution into LRRC15+ myofibroblasts as a determinant of patient response to cancer immunotherapy. Cancer Discov. 2020.
[6] Ray U, et al. Targeting LRRC15 inhibits metastatic dissemination of ovarian cancer. Cancer Res. 2021.
[7] Loo L, et al. Fibroblast-expressed LRRC15 is a receptor for SARS-CoV-2 spike and controls antiviral and antifibrotic transcriptional programs. PLoS Biol. 2023.
[8] Song J, et al. LRRC15 inhibits SARS-CoV-2 cellular entry in trans. PLoS Biol. 2022.
[9] Shilts J, et al. LRRC15 mediates an accessory interaction with the SARS-CoV-2 spike protein. bioRxiv. 2021.
[10] Krishnamurty AT, et al. LRRC15+ myofibroblasts dictate the stromal setpoint to suppress tumour immunity. Nature. 2022.
[11] Potential Role Of Lrrc15-Expressing Fibroblasts In Infrapatellar Fat Pad Fibrosis In Knee Osteoarthritis.
[12] Slemmons KK, et al. LRRC15 antibody-drug conjugates show promise as osteosarcoma therapeutics in preclinical studies. Pediatr Blood Cancer. 2021.
[13] Ben-Ami E, et al. LRRC15 Targeting in Soft-Tissue Sarcomas: Biological and Clinical Implications. Cancers. 2020.
[14] Gisby JS, et al. Multi-omics identify falling LRRC15 as a COVID-19 severity marker and persistent pro-thrombotic signals in convalescence. Nat Commun. 2022.
