【第51期】前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選
日期：2025-08-12 15:34:49
01.靶點(diǎn) GPX1
應(yīng)用：衰弱和高血壓的潛在聯(lián)合干預(yù)靶點(diǎn)
來(lái)源：Integrated Analyses to Identify the Roles of GPX1 in Frailty and Hypertension.Hypertension,2025 Aug
圖源：10.1161/HYPERTENSIONAHA.125.24664[2]
福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院張宇杰、羅莉、謝良地教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)多組學(xué)孟德?tīng)栯S機(jī)化和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組整合分析，發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶1（GPX1）是衰弱和高血壓的潛在聯(lián)合干預(yù)靶點(diǎn)。研究顯示，GPX1在全血、主動(dòng)脈和脛骨動(dòng)脈中與衰弱、高血壓及相關(guān)血壓指標(biāo)顯著相關(guān)，其作用機(jī)制涉及氧化還原平衡、脂肪酸和氨基酸代謝途徑。此外，研究還發(fā)現(xiàn)GPX1在高血壓患者外周血單核細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，伴隨炎癥和氧化還原信號(hào)通路激活。分子對(duì)接篩選出鷹嘴豆素A和表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（綠茶素）為潛在靶向小分子化合物。該研究為衰弱和高血壓的治療靶點(diǎn)篩選及新藥開(kāi)發(fā)提供了理論依據(jù)和新思路。02.靶點(diǎn) ADIPOR1
應(yīng)用：視網(wǎng)膜衰老相關(guān)疾病治療的潛在靶點(diǎn)
來(lái)源：Heterochronic parabiosis uncovers AdipoR1 as a critical player in retinal rejuvenation.Sci Adv,2025 Jul 18
圖源：10.1126/sciadv.adv6642[3]
《Science Advances》發(fā)表了一項(xiàng)研究，揭示了年輕血液對(duì)衰老視網(wǎng)膜的逆齡效應(yīng)及其分子基礎(chǔ)。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院蘇文如教授和中山大學(xué)中山眼科中心卓業(yè)鴻教授團(tuán)隊(duì)采用異體共生（HP）模型結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)年輕血液可使老年小鼠視網(wǎng)膜細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄譜向年輕狀態(tài)回歸，減輕衰老表型。研究鑒定出AdipoR1（脂聯(lián)素受體1）是視網(wǎng)膜響應(yīng)系統(tǒng)性逆齡信號(hào)的關(guān)鍵受體，其激活可增強(qiáng)線(xiàn)粒體功能，恢復(fù)細(xì)胞年輕表型。AdipoR1激動(dòng)劑AdipoRon治療能顯著緩解視網(wǎng)膜退行性變，降低衰老細(xì)胞積累并抑制炎癥因子表達(dá)。該研究為視網(wǎng)膜衰老相關(guān)疾病的干預(yù)提供了新策略和潛在靶點(diǎn)。03.靶點(diǎn) SIRT2
應(yīng)用：結(jié)直腸癌的免疫治療
來(lái)源：Targeting SIRT2 induces MLH1 deficiency and boosts antitumor immunity in preclinical colorectal cancer models.Sci Transl Med,2025 Jul 16
圖源：10.1126/scitranslmed.adv0766[4]
中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院楊孜歡教授團(tuán)隊(duì)在《Science Translational Medicine》發(fā)表研究，揭示了靶向SIRT2增強(qiáng)結(jié)直腸癌抗腫瘤免疫的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，SIRT2通過(guò)去乙酰化MLH1促進(jìn)其降解，導(dǎo)致錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)失活，從而提高腫瘤免疫原性。SIRT2高表達(dá)與結(jié)直腸癌患者不良預(yù)后相關(guān)，且與免疫逃逸相關(guān)。通過(guò)靶向SIRT2，可激活cGAS-STING通路，增強(qiáng)CD8? T細(xì)胞的招募和活化，提升免疫監(jiān)視功能。此外，SIRT2抑制劑AGK2聯(lián)合PD-1抗體在動(dòng)物模型和患者來(lái)源類(lèi)器官中顯著降低腫瘤負(fù)荷并延長(zhǎng)生存期。該研究為結(jié)直腸癌的免疫治療提供了新的策略和預(yù)測(cè)指標(biāo)。04.靶點(diǎn) NRF2（NFE2L2）、PTGIR
應(yīng)用：克服T細(xì)胞耗竭和改善癌癥免疫治療的潛在靶點(diǎn)
來(lái)源：The prostacyclin receptor PTGIR is a NRF2-dependent regulator of CD8+ T cell exhaustion.Nat Immunol,2025 Jul
圖源：10.1038/s41590-025-02185-9[5]
2025年6月27日，美國(guó)Van Andel研究所Russell G. Jones團(tuán)隊(duì)在《Nature Immunology》發(fā)表研究，揭示了NRF2-PTGIR軸在CD8? T細(xì)胞耗竭中的調(diào)控機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，終末耗竭的CD8? T細(xì)胞中NRF2通路顯著激活，促進(jìn)PTGIR表達(dá)。PTGIR信號(hào)抑制T細(xì)胞代謝和效應(yīng)功能，加速耗竭。在慢性感染和腫瘤模型中，沉默PTGIR可顯著增強(qiáng)CD8? T細(xì)胞的抗腫瘤活性。這一發(fā)現(xiàn)表明PTGIR是NRF2依賴(lài)的新型免疫檢查點(diǎn)，為克服T細(xì)胞耗竭和改善癌癥免疫治療提供了潛在靶點(diǎn)。05.靶點(diǎn) USP10
應(yīng)用：腫瘤治療
來(lái)源：USP10 Inhibits Ferroptosis via Deubiquinating POLR2A in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma
圖源：10.1002/advs.202412271[6]
2025年7月16日，《Advanced Science》發(fā)表了一項(xiàng)研究，揭示了頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）中鐵死亡抵抗的新機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)去泛素化酶USP10在HNSCC組織中高表達(dá)，并與不良預(yù)后相關(guān)。USP10通過(guò)去泛素化穩(wěn)定POLR2A，后者作為轉(zhuǎn)錄因子激活鐵死亡防御基因SLC7A11，抑制鐵死亡。敲低USP10可增強(qiáng)HNSCC細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性，并在動(dòng)物模型中協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤效果。該研究首次明確了USP10-POLR2A-SLC7A11調(diào)控軸在HNSCC鐵死亡抵抗中的作用，為腫瘤治療提供了新的靶點(diǎn)。06.靶點(diǎn) PPP2RIA
應(yīng)用：卵巢透明細(xì)胞癌（OCCC）免疫治療新靶點(diǎn)
來(lái)源：PPP2RIA mutations portend improved survival after cancer immunotherapy.Nature,2025 Jul 02
圖源：10.1038/s41586-025-09203-8[7]
2025年7月15日，《Nature》發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于卵巢透明細(xì)胞癌（OCCC）免疫治療新靶點(diǎn)的研究，揭示了PPP2R1A基因突變與免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）治療后生存改善的關(guān)系。研究納入34名鉑耐藥OCCC患者，發(fā)現(xiàn)其中32.4%的患者存在PPP2R1A基因突變。這些突變患者在接受ICB治療后，中位總生存期顯著延長(zhǎng)至66.9個(gè)月，而無(wú)突變患者僅為9.2個(gè)月。PPP2R1A突變樣本在基線(xiàn)時(shí)就顯示出增強(qiáng)的IFNγ反應(yīng)通路，并且在ICB治療后，腫瘤浸潤(rùn)性CD8? T細(xì)胞和激活的NK細(xì)胞比例顯著增加。此外，PPP2R1A突變的腫瘤在治療后顯示出更高的腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞比例和更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。該研究為OCCC患者提供了一個(gè)潛在的預(yù)后生物標(biāo)志物，并為開(kāi)發(fā)新的免疫治療策略提供了理論依據(jù)。07.靶點(diǎn) CIDEB
應(yīng)用：脂肪肝潛在治療靶點(diǎn)
來(lái)源：Somatic loss-of-function mutations in CIDEB reduce hepatic steatosis by increasing lipolysis and fatty acid oxidation.J Hepatol,2025 Jul 04
圖源：10.1016/j.jhep.2025.06.021[8]
2025年7月15日，《Journal of Hepatology》發(fā)表研究，系統(tǒng)解析了CIDEB突變?cè)谥靖沃械墓δ芗捌浞肿訖C(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，CIDEB基因的體細(xì)胞突變?cè)谥靖位颊咧懈叨雀患叶鄶?shù)為功能缺失型，顯著削弱了其促進(jìn)脂滴生成的能力。在小鼠模型中，全身或肝細(xì)胞特異性敲除CIDEB可顯著緩解脂肪肝表現(xiàn)，包括減少肝臟脂滴、降低血清轉(zhuǎn)氨酶和改善血脂。機(jī)制上，CIDEB缺失通過(guò)激活A(yù)TGL介導(dǎo)的脂滴水解通路和PPARα信號(hào)通路，增強(qiáng)脂肪酸氧化，減輕肝臟脂質(zhì)負(fù)擔(dān)。該研究揭示了CIDEB在脂肪肝中的關(guān)鍵作用，并提出其抑制可作為潛在治療靶點(diǎn)，尤其適用于特定代謝背景的脂肪肝患者。08.靶點(diǎn) PIKFYVE
應(yīng)用：胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的新可成藥靶點(diǎn)
來(lái)源：Targeting PIKfyve-driven lipid metabolism in pancreatic cancer.Nature,2025 Jun
圖源：10.1038/s41586-025-08917-z[9]
2025年7月15日，《Nature》發(fā)表研究，揭示了胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的新可成藥靶點(diǎn)PIKfyve。研究發(fā)現(xiàn)，PIKfyve在PDAC中高表達(dá)且對(duì)溶酶體功能至關(guān)重要。通過(guò)基因敲除或藥物抑制PIKfyve，可顯著減緩PDAC腫瘤的發(fā)展和生長(zhǎng)。機(jī)制上，PIKfyve抑制破壞了脂質(zhì)代謝，迫使PDAC細(xì)胞依賴(lài)從頭脂肪生成。研究還發(fā)現(xiàn)，PIKfyve抑制與KRAS-MAPK抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，可誘導(dǎo)PDAC的合成致死，顯著降低腫瘤負(fù)擔(dān)。這一發(fā)現(xiàn)為PDAC治療提供了新的靶點(diǎn)和聯(lián)合治療策略，具有快速轉(zhuǎn)化潛力。產(chǎn)品推薦
| 靶點(diǎn) | 重組蛋白 | 貨號(hào) |
| ADIPOR1 | Recombinant Human Adiponectin receptor protein 1 (ADIPOR1) | CSB-CF001367HU |
| CIDEB | Recombinant Bovine Cell death activator CIDE-B (CIDEB) | CSB-EP664896BO |
| GPX1 | Recombinant Human Glutathione peroxidase 1 (GPX1) (U49S) | CSB-EP009866HU |
| NFE2L2 | Recombinant Human Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NFE2L2) | CSB-EP614961HU |
| PIKFYVE | Recombinant Human 1-phosphatidylinositol 3-phosphate 5-kinase (PIKFYVE), partial | CSB-MP896875HU |
| PPP2R1A | Recombinant Human Serine/threonine-protein phosphatase 2A 65 kDa regulatory subunit A alpha isoform (PPP2R1A) | CSB-EP018562HUa0 |
| PTGIR | Recombinant Human Prostacyclin receptor (PTGIR), partial | CSB-MP018981HU1 |
| SIRT2 | Recombinant Human NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-2 (SIRT2) | CSB-MP812889HU |
| STC1 | Recombinant Human Stanniocalcin-1 (STC1), partial | CSB-EP022821HU1 |
| USP10 | Recombinant Human Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 10 (USP10) | CSB-MP613516HU |
參考文獻(xiàn)
[1]Integrated Analyses to Identify the Roles of GPX1 in Frailty and Hypertension.Hypertension,2025 Aug
[2]Heterochronic parabiosis uncovers AdipoR1 as a critical player in retinal rejuvenation.Sci Adv,2025 Jul 18
[3]Targeting SIRT2 induces MLH1 deficiency and boosts antitumor immunity in preclinical colorectal cancer models.Sci Transl Med,2025 Jul
[4]The prostacyclin receptor PTGIR is a NRF2-dependent regulator of CD8+ T cell exhaustion.Nat Immunol,2025 Jul
[5]USP10 Inhibits Ferroptosis via Deubiquinating POLR2A in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma
[6]PPP2RIA mutations portend improved survival after cancer immunotherapy.Nature,2025 Jul 02
[7]Somatic loss-of-function mutations in CIDEB reduce hepatic steatosis by increasing lipolysis and fatty acid oxidation.J Hepatol,2025 Jul 04
[8]Targeting PIKfyve-driven lipid metabolism in pancreatic cancer.Nature,2025 Jun
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