【第53期】前沿靶點速遞：每周醫學研究精選
日期：2025-08-26 17:16:43
01.靶點 TRIM21
應用：食管鱗狀細胞癌（ESCC）的治療
來源：TRIM21-mediated K11-linked ubiquitination of ID1 suppresses tumorigenesis and promotes cuproptosis in esophageal squamous cell carcinoma.Adv Sci (Weinh),2025 Jul 13
圖源：10.1002/advs.202502501[1]
河北醫科大學第四醫院單保恩教授和趙連梅研究員團隊在《Advanced Science》發表研究，揭示E3泛素連接酶TRIM21通過靶向ID1的K11連接型泛素化，破壞ID1-TCF12復合物，釋放TCF12并激活銅轉運體SLC31A1的轉錄，促進銅死亡，抑制食管鱗狀細胞癌（ESCC）進展。研究還發現，FDA批準的藥物索拉非尼可上調TRIM21表達，增強ID1-TCF12-SLC31A1軸介導的銅死亡，為ESCC治療提供新策略。
02.靶點 STAT6
應用：肺纖維化的治療
來源：STAT6 Activation Exacerbates Ferroptosis in Airway Epithelium by Inhibiting PRKN-Mediated Mitophagy in Pulmonary Fibrosis.Adv Sci (Weinh),2025 Jul 17
圖源：10.1002/advs.202501718[2]
重慶大學附屬中心醫院陶莎莎/楊友靜團隊在《Advanced Science》發表研究，揭示STAT6激活可抑制氣道上皮細胞中PRKN介導的線粒體自噬，引發線粒體功能障礙和鐵死亡，從而加重肺纖維化。研究發現，STAT6直接結合PRKN啟動子抑制其轉錄，導致線粒體自噬受阻，進而引發鐵死亡。此外，研究還發現FDA批準的藥物Rifabutin可靶向抑制STAT6，上調線粒體自噬，抑制鐵死亡，從而緩解肺纖維化，為開發新型治療策略提供了理論基礎。
03.靶點 TIM3
應用：乳腺癌轉移治療新靶點
來源：TIM3+ breast cancer cells license immune evasion during micrometastasis outbreak.Cancer Cell,2025 Aug 11
圖源：10.1016/j.ccell.2025.06.015[3]
西班牙巴塞羅那德爾馬爾醫院研究所Toni Celià-Terrassa團隊在《Cancer Cell》發表研究，揭示TIM3+乳腺癌細胞在微轉移中的免疫逃逸機制。研究發現，TIM3通過激活β-catenin信號通路，驅動腫瘤細胞獲得上皮-間充質轉換樣（EMT-like）和干性表型，從而促進免疫逃逸和轉移起始。此外，TIM3還通過β-catenin/IL-1β信號通路誘導免疫抑制性γδ T細胞增加，抑制CD8 T細胞活性。在小鼠模型中，TIM3的敲低顯著減少轉移灶，且靶向TIM3的新輔助/輔助治療可有效阻斷免疫逃逸性微轉移，減少轉移負荷。該研究為乳腺癌轉移治療提供了新靶點。
04.靶點 OSM
應用：改善病毒性肺損傷的新靶點
來源：Macrophage-derived oncostatin M repairs the lung epithelial barrier during inflammatory damage.Science,2025 Jul 10
圖源：10.1126/science.adi8828[4]
哈佛大學Ruth A. Franklin團隊在《Science》發表研究，揭示巨噬細胞分泌的抑癌素M（OSM）在呼吸道病毒感染后促進肺上皮屏障修復的作用機制。研究發現，OSM由肺泡巨噬細胞分泌，其受體主要分布在上皮細胞上。在病毒感染后，OSM通過拮抗I型干擾素（IFN-I）對上皮細胞增殖的抑制作用，促進肺泡Ⅱ型上皮細胞（ATII）的增殖，從而加速肺上皮屏障的修復。OSM缺失的小鼠在病毒感染后表現出更嚴重的肺損傷和更高的死亡率，表明OSM在維持肺功能和耐受病毒感染中發揮關鍵作用。該研究為改善病毒性肺損傷提供了新的治療靶點。
05.靶點 NNMT
應用：CAFs的新型癌癥治療
來源：NNMT inhibition in cancer-associated fibroblasts restores antitumour immunity.Nature,2025 Jul 23
圖源：10.1038/s41586-025-09303-5[5]
芝加哥大學研究團隊在《Nature》發表文章，揭示煙酰胺N-甲基轉移酶（NNMT）在癌癥相關成纖維細胞（CAFs）中的作用機制。研究發現，NNMT在CAFs中高表達，通過分泌補體蛋白招募免疫抑制性單核細胞，抑制CD8+ T細胞活性，促進腫瘤生長和轉移。通過CRISPR技術敲除Nnmt基因的小鼠模型中，腫瘤生長和轉移顯著減少，CD8+ T細胞活性增強。研究還開發了一種有效的NNMT抑制劑，能夠減少腫瘤負擔，增強免疫檢查點阻斷療法的療效。這一發現為開發針對CAFs的新型癌癥治療策略提供了理論基礎。
06.靶點 AOAH
應用：實體瘤免疫治療
來源：Cancer immunology data engine reveals secreted AOAH as a potential immunotherapy.Cell,2025 Jul 24
圖源：10.1016/j.cell.2025.07.004[6]
美國國立衛生研究院姜鵬實驗室聯合香港大學關新元實驗室在《Cell》發表研究，通過癌癥免疫大數據平臺CIDE，系統解析了1900余種分泌蛋白基因在腫瘤免疫微環境中的調控作用。研究發現酰氧酰基水解酶（AOAH）能特異性清除免疫抑制性卵磷脂及其氧化產物，解除腫瘤免疫抑制，顯著增強T細胞受體識別弱抗原的能力，并保護樹突狀細胞的抗原遞呈和共刺激功能。此外，研究還鑒定出CR1L、COLQ和ADAMTS7等潛在新調控因子和靶點，為實體瘤免疫治療開辟了新路徑。
07.靶點 NAT10
應用：食管癌治療的新靶點
來源：NAT10 increases lysosomal acidification to promote esophageal cancer metastasis via ac4C acetylation of ATP6V0E1 mRNA.Adv Sci (Weinh),2025 Aug
圖源：10.1002/advs.202502931[7]
廣州醫科大學許雯雯團隊在《Advanced Science》發表研究，揭示NAT10介導的ac4C修飾通過增強溶酶體酸化促進食管癌轉移的機制。研究發現，NAT10通過ac4C修飾增強v-ATPase亞基ATP6V0E1的翻譯效率，導致溶酶體酸性增強，進而促進E-cadherin的溶酶體降解，增強食管癌細胞的侵襲轉移能力。此外，研究還篩選出小分子抑制劑G-749，該抑制劑通過破壞NAT10-USP39互作，導致NAT10泛素化降解，抑制溶酶體酸性和食管癌的侵襲轉移。這一發現為食管癌治療提供了新的靶點和干預策略。
08.靶點 RPL6
應用：肝細胞癌（HCC）治療的新靶點
來源：RPL6 Interacts with HMGCS1 to Stabilize HIF-1α by Promoting Cholesterol Production in Hepatocellular Carcinoma.Adv Sci (Weinh),2025 Jul 12
圖源：10.1002/advs.202501373[8]
2025年7月30日，重慶醫科大學陳娟教授團隊在《Advanced Science》發表研究，揭示RNA結合蛋白RPL6與膽固醇合成關鍵酶HMGCS1互作，激活膽固醇生物合成途徑，促進肝細胞癌（HCC）轉移的新機制。研究通過高肺轉移人肝癌小鼠模型，發現HCC細胞植入后第四周為肺轉移關鍵臨界點，RPL6是核心動態網絡生物標志物。RPL6在伴有肝外轉移的HCC組織中顯著上調，與不良預后相關。其機制為RPL6結合HMGCS1 mRNA并增加其穩定性，提高細胞內膽固醇水平，進而穩定HIF1α蛋白，促進HCC轉移。該研究為HCC治療提供了新靶點。
09.靶點 TRAF6
應用：治療TDP-43異常聚集的相關疾病
來源：TRAF6 regulates ubiquitination-independent TDP-43 condensation and related neurodegeneration.Mol Psychiatry,2025 Jul 16
圖源：10.1038/s41380-025-03122-w[9]
2025年7月30日，四川大學華西醫院任海燕/雷鵬團隊在《Molecular Psychiatry》雜志上發表研究，揭示TNF受體相關因子6（TRAF6）通過獨立于泛素化的機制調控TDP-43蛋白聚集，進而導致神經退行性疾病發生。研究發現，TRAF6與TDP-43結合促進其液-液相分離并誘導聚集，且不依賴其E3泛素連接酶活性。團隊還設計了一種TDP6抑制劑，可減少病理TDP-43聚集，改善相關功能損傷，為治療TDP-43異常聚集相關疾病提供了新思路。
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| 靶點 | 重組蛋白 | 貨號 |
| AOAH | Recombinant Human Acyloxyacyl hydrolase (AOAH) | CSB-EP001853HU |
| HAVCR2 | Recombinant Human Hepatitis A virus cellular receptor 2 (HAVCR2), partial | CSB-MP010145HU1 |
| NAT10 | Recombinant Human N-acetyltransferase 10 (NAT10), partial | CSB-MP863939HU |
| NNMT | Recombinant Human Nicotinamide N-methyltransferase (NNMT) | CSB-EP015906HU |
| OSM | Recombinant Human Oncostatin-M (OSM) | CSB-EP017260HU1 |
| RPL6 | Recombinant Human Large ribosomal subunit protein eL6 (RPL6 TXREB1) | CSB-YP020301HU |
| STAT6 | Recombinant Human Signal transducer and activator of transcription 6 (STAT6), partial | CSB-MP022816HU2 |
| TRAF6 | Recombinant Human TNF receptor-associated factor 6 (TRAF6) | CSB-EP024154HU |
| TRIM21 | Recombinant Human E3 ubiquitin-protein ligase TRIM21 (TRIM21) | CSB-BP024457HU |
參考文獻
[1] TRIM21-mediated K11-linked ubiquitination of ID1 suppresses tumorigenesis and promotes cuproptosis in esophageal squamous cell carcinoma.Adv Sci (Weinh),2025 Jul 13
[2]STAT6 Activation Exacerbates Ferroptosis in Airway Epithelium by Inhibiting PRKN-Mediated Mitophagy in Pulmonary Fibrosis.Adv Sci (Weinh),2025 Jul 17
[3]TIM3+ breast cancer cells license immune evasion during micrometastasis outbreak.Cancer Cell,2025 Aug 11
[4]Macrophage-derived oncostatin M repairs the lung epithelial barrier during inflammatory damage.Science,2025 Jul 10
[5]NNMT inhibition in cancer-associated fibroblasts restores antitumour immunity.Nature,2025 Jul 23
[6]Cancer immunology data engine reveals secreted AOAH as a potential immunotherapy.Cell,2025 Jul 24
[7]NAT10 increases lysosomal acidification to promote esophageal cancer metastasis via ac4C acetylation of ATP6V0E1 mRNA.Adv Sci (Weinh),2025 Aug
[8]RPL6 Interacts with HMGCS1 to Stabilize HIF-1α by Promoting Cholesterol Production in Hepatocellular Carcinoma.Adv Sci (Weinh),2025 Jul 12
[9]TRAF6 regulates ubiquitination-independent TDP-43 condensation and related neurodegeneration.Mol Psychiatry,2025 Jul 16
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