PTH1R：鈣磷代謝與骨重塑的核心靶點(diǎn)，引領(lǐng)代謝性骨病治療新突破
日期：2025-06-13 15:00:42
甲狀旁腺激素1型受體（Parathyroid Hormone 1 Receptor, PTH1R）是B類G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族的重要成員，廣泛分布于骨骼、腎臟、大腦、心臟等多種組織中。作為鈣磷穩(wěn)態(tài)和骨代謝的核心調(diào)控因子，PTH1R通過與甲狀旁腺激素（PTH）和甲狀旁腺激素相關(guān)肽（PTHrP）結(jié)合，激活下游多條信號(hào)通路（如Gs/cAMP/PKA、Gq/PLC/PKC等），參與胚胎發(fā)育、鈣磷代謝、腫瘤進(jìn)展及多種疾病的病理生理過程。其功能異常與骨質(zhì)疏松癥、甲狀旁腺功能減退癥、原發(fā)性牙齒萌出障礙（PFE）等疾病密切相關(guān)，是當(dāng)前藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。
1. PTH1R結(jié)構(gòu)和調(diào)控機(jī)制
1.1 關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域解析
● N端胞外結(jié)構(gòu)域（ECD）
PTH1R的N端ECD較大，負(fù)責(zé)識(shí)別并結(jié)合配體（PTH或PTHrP）。這一結(jié)構(gòu)域在初始配體結(jié)合中起關(guān)鍵作用，具有高度的靈活性和特異性。
● 7次跨膜結(jié)構(gòu)域（7TMD）
由七個(gè)跨膜α螺旋（TM1-TM7）和連接環(huán)組成，負(fù)責(zé)傳遞激素結(jié)合信號(hào)，并與G蛋白相互作用。跨膜結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化是受體激活的核心，能夠觸發(fā)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
● C端胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域
此外，PTH1R的跨膜螺旋和連接環(huán)在配體誘導(dǎo)的受體激活中起關(guān)鍵作用，而ECD與跨膜結(jié)構(gòu)域的協(xié)同作用確保了配體結(jié)合的高親和力和信號(hào)傳遞的精確性。
1.2 信號(hào)調(diào)控
PTH1R在配體（如PTHrP）激活后，可通過多條信號(hào)通路介導(dǎo)生理效應(yīng)：
經(jīng)典G蛋白依賴通路：
● Gαs/cAMP/PKA通路：激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），生成cAMP并激活蛋白激酶A（PKA），調(diào)控成骨細(xì)胞分化和鈣磷代謝。
● Gαq/PLC/PKC通路：通過磷脂酶C（PLC）生成二酰甘油（DAG）和肌醇三磷酸（IP3），激活蛋白激酶C（PKC），主要作用于腎臟功能調(diào)節(jié)。
● Gα12/13/RhoA/PLD通路：調(diào)控細(xì)胞骨架重組和胞內(nèi)脂質(zhì)代謝，影響細(xì)胞形態(tài)與功能。
β-arrestin非經(jīng)典通路：
PTH1R與β-arrestin結(jié)合后，可激活ERK-1/2/MAPK通路，延長(zhǎng)cAMP信號(hào)的持續(xù)時(shí)間，并促進(jìn)細(xì)胞外信號(hào)響應(yīng)。這一通路既可通過G蛋白依賴途徑，也可通過G蛋白非依賴的β-arrestin直接激活。
特異性調(diào)控機(jī)制：
PTH1R的β-arrestin依賴性信號(hào)在骨代謝中具有獨(dú)特作用，例如通過β-arrestin介導(dǎo)的ERK激活，促進(jìn)成骨細(xì)胞合成代謝。值得注意的是，與其他GPCRs（如DP2、GPR17、FFA2）不同，PTH1R的β-arrestin途徑即使在缺乏功能性G蛋白的情況下仍能有效激活ERK信號(hào)，凸顯其信號(hào)傳導(dǎo)的多樣性與靈活性。
圖. 配體與PTH1R結(jié)合及下游信號(hào)通路示意圖 [1]
2. PTH1R與疾病
● PTH1R與骨質(zhì)疏松癥
PTH1R是骨代謝的核心調(diào)控開關(guān) [2,3,4]。其間歇性激活通過促進(jìn)成骨細(xì)胞活性和抑制骨硬化蛋白，主導(dǎo)骨形成并輕度調(diào)節(jié)骨吸收，從而增加骨量，對(duì)抗骨質(zhì)疏松；而其持續(xù)性激活則通過顯著上調(diào)RANKL/OPG比值，強(qiáng)烈刺激破骨細(xì)胞骨吸收，導(dǎo)致骨量丟失，引發(fā)或加劇骨質(zhì)疏松。這種信號(hào)持續(xù)時(shí)間的差異決定了其對(duì)骨平衡的最終效應(yīng)。因此，PTH1R是理解骨代謝平衡、骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制以及開發(fā)相關(guān)靶向治療藥物的核心分子。
● PTH1R與椎間盤退變
PTH1R在椎間盤退變（IVDD）中呈現(xiàn)顯著表達(dá)下調(diào)，其活性降低程度與人類及動(dòng)物模型退變嚴(yán)重性正相關(guān)。研究表明 [5]，低濃度氧化應(yīng)激（如30 μM TBHP）可短暫上調(diào)PTH1R，促進(jìn)髓核細(xì)胞合成Ⅱ型膠原、Sox9等關(guān)鍵基質(zhì)成分并抑制分解酶（MMP-13/ADAMTS5），發(fā)揮代償性保護(hù)作用；而高濃度氧化應(yīng)激（75 μM TBHP）則導(dǎo)致PTH1R急劇下降，引發(fā)細(xì)胞外基質(zhì)代謝失衡并加速退變。這提示PTH1R可能通過調(diào)控氧化應(yīng)激反應(yīng)與ECM穩(wěn)態(tài)，成為干預(yù)IVDD進(jìn)程的潛在靶點(diǎn)。
● PTH1R與糖尿病腎病
糖尿病腎病是一種常見的糖尿病并發(fā)癥，研究發(fā)現(xiàn) [6]，在鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型中，腎組織中的甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（PTHrP）及其受體PTH1R的表達(dá)顯著上調(diào)。高血糖可通過激活血管緊張素II（Ang II）及其AT1受體通路，促進(jìn)PTHrP的表達(dá)，并可能通過非AT1受體依賴機(jī)制上調(diào)PTH1R。此外，PTHrP不僅通過自分泌/旁分泌方式影響腎小管上皮細(xì)胞增殖和炎癥反應(yīng)，還可能通過核內(nèi)定位發(fā)揮內(nèi)在調(diào)控作用，進(jìn)而參與糖尿病腎病中腎小球高濾過、腎肥大及蛋白尿的發(fā)生發(fā)展。研究表明，PTHrP/PTH1R系統(tǒng)的異常激活與糖尿病腎損傷密切相關(guān)，提示其可能作為預(yù)測(cè)早期蛋白尿和疾病進(jìn)展的重要指標(biāo)。
● PTH1R與甲狀旁腺功能減退癥
甲狀旁腺功能減退癥（Hypoparathyroidism）是一種因甲狀旁腺激素分泌不足或作用缺陷導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂的疾病，其發(fā)病機(jī)制中，甲狀旁腺激素1型受體是關(guān)鍵調(diào)控點(diǎn) [7]；當(dāng)PTH1R功能異常（如受體基因突變、抗體阻斷或信號(hào)通路下游缺陷）時(shí)，甲狀旁腺激素?zé)o法有效激活該受體及其下游的Gsα/cAMP/PKA信號(hào)通路，導(dǎo)致腎臟重吸收鈣減少、排磷受阻以及骨鈣動(dòng)員不足等靶器官響應(yīng)失敗，最終引發(fā)特征性的低血鈣和高血磷。
● PTH1R與乳腺癌
PTH1R作為PTH和PTHrP的共同受體，在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中發(fā)揮核心調(diào)控作用。Swami等人 [8]的研究發(fā)現(xiàn)：間歇性PTH治療通過激活乳腺癌細(xì)胞和成骨細(xì)胞中的PTH1R信號(hào)通路，抑制骨轉(zhuǎn)移形成，其作用依賴于PTH1R在靶細(xì)胞中的存在——當(dāng)乳腺癌細(xì)胞或成骨細(xì)胞缺失PTH1R時(shí)，間歇性PTH治療無(wú)法發(fā)揮抗轉(zhuǎn)移效應(yīng)；PTH1R通過調(diào)控骨微環(huán)境基因表達(dá)（如上調(diào)Vcam1、Cxcl12、Flt1等）改變骨-乳腺癌惡性循環(huán)，同時(shí)抑制PTHrP等促骨溶解因子的表達(dá)，從而削弱腫瘤細(xì)胞對(duì)骨組織的趨向性和定植能力，而PTHrP作為PTH1R的配體，在早期抑制腫瘤進(jìn)展與晚期促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移中呈現(xiàn)雙重作用，最終表明PTH1R介導(dǎo)的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)是干預(yù)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵靶點(diǎn)。
3. PTH1R藥物開發(fā)現(xiàn)狀
3.1 已上市藥物
目前，針對(duì)PTH1R的已上市藥物以多肽激素類似物為主，適應(yīng)癥集中于骨質(zhì)疏松癥及甲狀旁腺功能減退癥。代表性藥物包括：
● 特立帕肽（Teriparatide）：首個(gè)獲批的PTH1R激動(dòng)劑，為重組人PTH（1-34）片段，通過間歇性皮下注射激活Gαs/cAMP通路，顯著促進(jìn)成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成，用于治療嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥。盡管療效顯著，但其半衰期短、需每日注射及潛在的高鈣血癥和骨癌風(fēng)險(xiǎn)限制了其長(zhǎng)期應(yīng)用。
● 阿巴帕肽（Abaloparatide）：選擇性PTH1R激動(dòng)劑，對(duì)Gαs信號(hào)通路具有更高偏向性，可減少骨吸收相關(guān)副作用，臨床數(shù)據(jù)顯示其降低高鈣血癥發(fā)生率約50%，獲批用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。
3.2 在研藥物
● 長(zhǎng)效PTH類似物：如MT1013，全球首創(chuàng)雙靶點(diǎn)多肽激動(dòng)劑，旨在通過具備成骨生長(zhǎng)肽樣效應(yīng)的雙重機(jī)制來(lái)治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT），在降低PTH至基線水平的同時(shí)，降低低鈣血癥的發(fā)生率，并且改善患者腎性骨病和貧血狀況，目前已啟動(dòng)III期臨床。
● 激素替代療法：如MBX 2109，一款每周一次的甲狀旁腺激素肽前藥，有望成為長(zhǎng)效激素替代療法，于2022年7月獲得美國(guó)FDA的孤兒藥資格，用于治療慢性甲狀旁腺功能減退癥（HP），目前處于臨床II期試驗(yàn)階段。
綜合來(lái)看，PTH1R靶向藥物研發(fā)呈現(xiàn)多元化趨勢(shì)，其中，長(zhǎng)效化改良主要集中于重組多肽類激素藥物（如PTH及其類似物），同時(shí)小分子激動(dòng)劑等新劑型也在快速發(fā)展。
| 藥物 | 藥物類型 | 適應(yīng)癥 | 在研機(jī)構(gòu) | 最高研發(fā)階段 |
| Teriparatide 特立帕肽 |
多肽 | 骨質(zhì)疏松癥 | Eli Lilly & Co. | 批準(zhǔn)上市 |
| Abaloparatide 阿巴帕肽 |
多肽 | 骨質(zhì)疏松癥 | Radius Health, Inc. | 批準(zhǔn)上市 |
| Natpar 重組甲狀旁腺激素 |
激素 | 甲狀旁腺功能減退癥、低鈣血癥 | Shire Plc | 批準(zhǔn)上市 |
| Eneboparatide(AZP-3601)恩貝帕肽 | 多肽 | 甲狀旁腺功能減退癥 | Amolyt Pharma | 臨床III期 |
| MT-1013 | 多肽 | 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、慢性腎病、高鈣血癥 | 陜西麥科奧特醫(yī)藥科技股份有限公司 | 臨床III期 |
| 注射用重組人甲狀旁腺激素 | 激素 | 骨質(zhì)疏松癥 | 上海賽金生物醫(yī)藥有限公司 | 臨床II期 |
| Canvuparatide（MBX-2109） | 小分子化藥 | 甲狀旁腺功能減退癥 | MBX Biosciences, Inc. | 臨床II期 |
| RT-102 | 多肽 | 骨質(zhì)疏松癥 | Rani Therapeutics LLC | 臨床I期 |
4. PTH1R靶向治療未來(lái)展望
PTH1R作為調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)和骨代謝的核心受體，其功能異常直接關(guān)聯(lián)多種骨代謝疾病和腎臟疾病。靶向PTH1R的藥物從早期的特立帕肽發(fā)展到阿巴帕肽等新型藥物，治療效果顯著。未來(lái)研究方向包括開發(fā)更加便捷的給藥系統(tǒng)、探索信號(hào)通路選擇性激活的藥物以及拓展在腎臟疾病、肝纖維化等領(lǐng)域的應(yīng)用潛力。靶向PTH1R的精準(zhǔn)治療策略有望在更廣泛的疾病領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。
5. 華美生物PTH1R相關(guān)產(chǎn)品
華美生物提供PTH1R相關(guān)高質(zhì)量重組蛋白和抗體，旨在幫助科研工作者進(jìn)行PTH1R作用機(jī)制與臨床轉(zhuǎn)化方向的研究：
● PTH1R重組蛋白
● PTH1R抗體
PTH1R Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA018988MA1HU
● PTH1R ELISA試劑盒
Human Parathyroid hormone, PTH ELISA Kit
CSB-E06934h
參考文獻(xiàn)：
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