【第43期】前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選

日期：2025-06-10 16:51:31

01.靶點(diǎn) SLC25A10
應(yīng)用：前列腺癌
來(lái)源：Mitochondrial SLC25A10 promotes prostate cancer progression by inhibiting ferritinophagy.Cell Death Discov,2025 May 20

圖源：10.1038/s41420-025-02528-3[1]

華中科技大學(xué)和上海交通大學(xué)研究人員在《Cell Death Discovery》發(fā)表研究，揭示SLC25A10在前列腺癌中的新致癌作用。研究發(fā)現(xiàn)，SLC25A10在前列腺癌組織中顯著上調(diào)，與不良預(yù)后相關(guān)。SLC25A10通過(guò)與p62直接相互作用，抑制自噬并促進(jìn)鐵死亡的易感性，加劇線粒體功能障礙。破壞SLC25A10/p62/KEAP1/Nrf2信號(hào)軸可重新激活自噬并抑制前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。該研究為晚期前列腺癌治療提供了新的靶向治療途徑。

02.靶點(diǎn) FGFR4
應(yīng)用：橫紋肌肉瘤
來(lái)源：PAX translocations remodel mitochondrial metabolism through altered leucine usage in rhabdomyosarcoma.Cell,2025 May 15

圖源：10.1016/j.cell.2025.03.008[2]

紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院Brian David Dynlacht、Bhargab Kalita及圣裘德兒童研究醫(yī)院Elizabeth Stewart等在《Cell》發(fā)表研究，揭示PAX3/7-FOXO1融合蛋白在肺泡橫紋肌肉瘤（ARMS）中的關(guān)鍵作用。研究構(gòu)建了肌肉祖細(xì)胞中表達(dá)PAX融合蛋白的模型，發(fā)現(xiàn)其通過(guò)重塑染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，激活超級(jí)增強(qiáng)子驅(qū)動(dòng)關(guān)鍵致癌基因表達(dá)，并調(diào)控線粒體代謝基因，增強(qiáng)氧化磷酸化活性。研究還發(fā)現(xiàn)ARMS腫瘤細(xì)胞對(duì)亮氨酸代謝的依賴性，限制亮氨酸攝入可抑制腫瘤細(xì)胞增殖。此外，F(xiàn)GFR4抑制劑與線粒體翻譯抑制劑聯(lián)合治療在臨床前研究中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果。

03.靶點(diǎn) APOBEC3
應(yīng)用：乳腺癌
來(lái)源：APOBEC3 mutagenesis drives therapy resistance in breast cancer.Nat Genet,2025 May 16

圖源：10.1038/s41588-025-02187-1[3]

《Nature Genetics》發(fā)表的研究揭示了APOBEC3酶家族在乳腺癌耐藥性中的關(guān)鍵作用。通過(guò)對(duì)3880份乳腺癌患者腫瘤樣本的基因組分析，研究人員發(fā)現(xiàn)APOBEC3介導(dǎo)的突變是乳腺癌中最普遍的主導(dǎo)突變過(guò)程，尤其在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中更為常見。實(shí)驗(yàn)表明，APOBEC3酶（特別是A3A和A3B）在藥物治療壓力下，能加速乳腺癌細(xì)胞獲得對(duì)多種抗癌藥物的耐藥性。研究還發(fā)現(xiàn)，APOBEC3偏好攻擊特定基因，如PIK3CA、RB1等，這些基因的突變與耐藥性密切相關(guān)。此外，APOBEC3的活動(dòng)可能在治療前就已存在，其突變特征有望成為預(yù)測(cè)耐藥風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物。

04.靶點(diǎn) DGAT2
應(yīng)用：阿爾茨海默病
來(lái)源：Amyloid-β induces lipid droplet-mediated microglial dysfunction via the enzyme DGAT2 in Alzheimer's disease.Immunity,2025 May 14

圖源：10.1016/j.immuni.2025.04.029[4]

美國(guó)普渡大學(xué)Gaurav Chopra研究組和克利夫蘭診所Dimitrios Davalos研究組在《Immunity》發(fā)表研究，揭示了阿爾茨海默?。ˋD）中β-淀粉樣蛋白（Aβ）誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞脂滴（LDs）形成并導(dǎo)致功能障礙的機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，Aβ暴露后，小膠質(zhì)細(xì)胞中LDs含量增加，吞噬能力降低。二?；视??；D(zhuǎn)移酶2（DGAT2）是Aβ誘導(dǎo)LDs形成的關(guān)鍵酶，其在AD患者和5xFAD小鼠腦組織中表達(dá)升高。抑制DGAT2可恢復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的吞噬能力，減少Aβ斑塊負(fù)荷和神經(jīng)元損傷，為AD治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。

05.靶點(diǎn) THSD4
應(yīng)用：衰老相關(guān)脫發(fā)
來(lái)源：THSD4 promotes hair growth by facilitating dermal papilla and hair matrix interactions.Theranostics,2025

圖源：10.7150/thno.103221[5]

重慶大學(xué)雷明星教授團(tuán)隊(duì)在《Theranostics》發(fā)表研究，揭示了THSD4在毛發(fā)生長(zhǎng)中的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，隨著衰老，毛乳頭（DP）細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）中的THSD4表達(dá)顯著減少，影響毛囊生長(zhǎng)。通過(guò)皮膚類器官和小鼠模型驗(yàn)證，THSD4通過(guò)促進(jìn)毛發(fā)基質(zhì)細(xì)胞增殖和增強(qiáng)上皮-間充質(zhì)相互作用來(lái)促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)低溫暴露可上調(diào)THSD4表達(dá)，促進(jìn)老化毛囊中的毛發(fā)生長(zhǎng)。這一發(fā)現(xiàn)為通過(guò)調(diào)節(jié)ECM成分和外部環(huán)境因素來(lái)解決衰老過(guò)程中的脫發(fā)問題提供了潛在途徑。

06.靶點(diǎn) LRRC25
應(yīng)用：實(shí)體瘤
來(lái)源：Myeloid-lineage-specific membrane protein LRRC25 suppresses immunity in solid tumor and is a potential cancer immunotherapy checkpoint target.Cell Rep,2025 May 27

圖源：10.1016/j.celrep.2025.115631[6]

天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院蔡志剛教授課題組在《Cell Reports》發(fā)表研究，揭示髓系特異膜蛋白LRRC25在腫瘤微環(huán)境中的功能。研究發(fā)現(xiàn)，LRRC25在髓系免疫細(xì)胞中特異性表達(dá)，具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的功能。通過(guò)構(gòu)建LRRC25敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其腫瘤生長(zhǎng)受到抑制，表明LRRC25的缺失能恢復(fù)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的抗腫瘤功能。單細(xì)胞RNA測(cè)序分析顯示，LRRC25缺失的TAM通過(guò)重編程自身屬性，指導(dǎo)CD8+ T細(xì)胞恢復(fù)腫瘤殺傷功能。該研究為腫瘤免疫治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。

07.靶點(diǎn) RING1
應(yīng)用：感染性炎癥疾病
來(lái)源：RING1 dictates GSDMD-mediated inflammatory response and host susceptibility to pathogen infection.Cell Death Differ,2025 May 14

圖源：10.1038/s41418-025-01527-2[7]

復(fù)旦大學(xué)李繼喜教授團(tuán)隊(duì)在《Cell Death & Differentiation》發(fā)表研究，揭示RING1通過(guò)泛素化降解焦亡關(guān)鍵蛋白GSDMD，調(diào)控宿主對(duì)病原體感染的炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，RING1直接結(jié)合GSDMD，催化其K48連接型泛素化修飾，促進(jìn)其降解，抑制細(xì)胞焦亡及炎癥因子釋放。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，RING1缺失加劇脂多糖誘導(dǎo)的敗血癥死亡率，升高沙門氏菌感染后脾臟細(xì)菌載量，且在結(jié)核桿菌感染模型中加重肺部炎癥擴(kuò)散。利用小分子抑制劑阻斷RING1活性，證實(shí)其通過(guò)降解GSDMD調(diào)控焦亡的分子機(jī)制，為靶向干預(yù)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

08.靶點(diǎn) FGF21
應(yīng)用：代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎
來(lái)源：FGF21 reverses MASH through coordinatedactions on the CNS and liver.Cell Metab,2025 May 13

圖源：10.1016/j.cmet.2025.04.014[8]

美國(guó)愛荷華大學(xué)Matthew J. Potthoff團(tuán)隊(duì)在《Cell Metabolism》發(fā)表研究，揭示成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）通過(guò)腦肝軸逆轉(zhuǎn)代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21通過(guò)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的谷氨酸能神經(jīng)元和肝細(xì)胞，降低肝臟甘油三酯和膽固醇水平，逆轉(zhuǎn)肝纖維化。具體而言，F(xiàn)GF21通過(guò)增加肝臟交感神經(jīng)活動(dòng)，減少?gòu)念^脂肪生成，降低肝臟甘油三酯水平。這一發(fā)現(xiàn)為MASH的治療提供了新思路，表明FGF21通過(guò)協(xié)同作用于大腦和肝臟來(lái)改善MASH癥狀。

09.靶點(diǎn) IGFBP7
應(yīng)用：慢性腎臟病
來(lái)源：Renal tubular epithelial IGFBP7 interacts with PKM2 to drive renal lipid accumulation and fibrosis.Mol Ther,2025 May 08

圖源：10.1016/j.ymthe.2025.05.013[9]

安徽醫(yī)科大學(xué)孟曉明教授團(tuán)隊(duì)在《Molecular Therapy》發(fā)表研究，揭示IGFBP7在慢性腎臟?。–KD）中的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，IGFBP7在腎小管上皮細(xì)胞中通過(guò)靶向結(jié)合丙酮酸激酶M2（PKM2）并促進(jìn)其乙?；牒耍せ頢REBP1依賴性脂質(zhì)生成，推動(dòng)腎臟纖維化。團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的IGFBP7敲除小鼠模型顯示，IGFBP7缺失可減輕腎纖維化，而其表達(dá)恢復(fù)則加劇纖維化。此外，研究還發(fā)現(xiàn)哮喘藥物沙美特羅可拮抗IGFBP7功能，減輕纖維化。這一發(fā)現(xiàn)為靶向IGFBP7治療CKD提供了理論依據(jù)。

10.靶點(diǎn) METTL3
應(yīng)用：胃癌
來(lái)源：METTL3 inhibition restores PD-L1 expression and CD8+ T-cell cytotoxic function in immunotherapy treated gastric cancer.Cancer Immunol Res,2025 Apr 29

圖源：10.1158/2326-6066.CIR-24-1179[10]

甘肅中醫(yī)藥大學(xué)劉永琦教授團(tuán)隊(duì)在《Cancer Immunology Research》發(fā)表研究，揭示METTL3在胃癌免疫治療中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，METTL3通過(guò)m6A-YTHDF2軸負(fù)向調(diào)控PD-L1表達(dá)，抑制METTL3可恢復(fù)CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)和殺傷能力。通過(guò)敲低、過(guò)表達(dá)或抑制胃癌細(xì)胞中的METTL3，研究證實(shí)其對(duì)PD-L1表達(dá)的負(fù)調(diào)控作用，并通過(guò)表觀遺傳學(xué)方法證明METTL3介導(dǎo)PD-L1 mRNA的3′-UTR區(qū)m6A修飾，誘導(dǎo)其降解。臨床胃癌組織芯片分析顯示，PD-L1表達(dá)與METTL3、YTHDF2呈顯著負(fù)相關(guān)。在荷瘤小鼠體內(nèi)，METTL3抑制劑STM2457與PD-1單抗聯(lián)合重塑了腫瘤微環(huán)境，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，并上調(diào)PD-L1表達(dá)及促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)。該研究為胃癌抗PD-1/PD-L1免疫療法提供了新的思路與方法。

產(chǎn)品推薦

靶點(diǎn)	重組蛋白	貨號(hào)
APOBEC3A	Recombinant Human DNA dC->dU-editing enzyme APOBEC-3A (APOBEC3A)	CSB-EP001921HU
DGAT2	Recombinant Human Diacylglycerol O-acyltransferase 2 (DGAT2), partial	CSB-MP850407HU1
FGF21	Recombinant Human Fibroblast growth factor 21 (FGF21)	CSB-EP008627HU
FGFR4	Recombinant Human Fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4), partial	CSB-MP008648HU1
IGFBP7	Recombinant Human Insulin-like growth factor-binding protein 7 (IGFBP7)	CSB-MP620956HUd9
LRRC25	Recombinant Human Leucine-rich repeat-containing protein 25 (LRRC25), partial	CSB-MP854030HU
METTL3	Recombinant Human N6-adenosine-methyltransferase catalytic subunit (METTL3)	CSB-EP773027HU
RING1	Recombinant Mouse E3 ubiquitin-protein ligase RING1 (Ring1)	CSB-MP019729MO
SLC25A10	Recombinant Human Mitochondrial dicarboxylate carrier (SLC25A10), partial	CSB-MP883371HU1
THSD4	Recombinant Human Thrombospondin type-1 domain-containing protein 4 (THSD4), partial	CSB-MP744393HU
UQCRC1	Recombinant Human Cytochrome b-c1 complex subunit 1, mitochondrial (UQCRC1)	CSB-MP025667HU

參考文獻(xiàn)
[1]Mitochondrial SLC25A10 promotes prostate cancer progression by inhibiting ferritinophagy.Cell Death Discov,2025 May 20

[2]PAX translocations remodel mitochondrial metabolism through altered leucine usage in rhabdomyosarcoma.Cell,2025 May 15

[3]APOBEC3 mutagenesis drives therapy resistance in breast cancer.Nat Genet,2025 May 16

[4]Amyloid-β induces lipid droplet-mediated microglial dysfunction via the enzyme DGAT2 in Alzheimer's disease.Immunity,2025 May 14

[5]THSD4 promotes hair growth by facilitating dermal papilla and hair matrix interactions.Theranostics,2025

[6]Myeloid-lineage-specific membrane protein LRRC25 suppresses immunity in solid tumor and is a potential cancer immunotherapy checkpoint target.Cell Rep,2025 May 27

[7]RING1 dictates GSDMD-mediated inflammatory response and host susceptibility to pathogen infection.Cell Death Differ,2025 May 14

[8]FGF21 reverses MASH through coordinatedactions on the CNS and liver.Cell Metab,2025 May 13

[9]Renal tubular epithelial IGFBP7 interacts with PKM2 to drive renal lipid accumulation and fibrosis.Mol Ther,2025 May 08

[10]METTL3 inhibition restores PD-L1 expression and CD8+ T-cell cytotoxic function in immunotherapy treated gastric cancer.Cancer Immunol Res,2025 Apr 29

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