記憶竊賊 - 阿爾茨海默病
在1906年，阿洛伊斯·阿爾茨海默博士在一位女性患者的大腦組織中觀察到了獨(dú)特的斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)，這位女性在生前遭受了記憶喪失、語言問題和不可預(yù)測的行為，直至去世。這是首次對阿爾茨海默病的描述。1910年，克雷佩林在《精神病學(xué)》第八版中將這種神經(jīng)狀況命名為“阿爾茨海默病”。自那以后，阿爾茨海默病便在全球范圍內(nèi)廣為人知。
1. 什么是阿爾茨海默病？
阿爾茨海默病（AD）是全球最常見的癡呆類型，占全球癡呆病例的60%至70% [1]。它是一種進(jìn)行性的神經(jīng)退行性疾病，損害記憶、思考、學(xué)習(xí)和組織能力，最終嚴(yán)重影響社會(huì)、職業(yè)和生活功能。它通常發(fā)生在老年和早老性癡呆中。
從神經(jīng)病理學(xué)角度來看，AD的特征是顯著的皮層萎縮和腦室擴(kuò)大。病理標(biāo)志是老年斑，由異常積累的β-淀粉樣蛋白（Aβ）形成，以及超磷酸化tau蛋白的神經(jīng)纖維纏結(jié)。
2. 阿爾茨海默病的癥狀有哪些？
阿爾茨海默病起初隱匿，病程為慢性進(jìn)展性。阿爾茨海默病的癥狀因人而異。然而，在早期階段，它有一些共同的癥狀，包括進(jìn)行性記憶損害、認(rèn)知功能障礙、語言障礙、運(yùn)動(dòng)障礙以及人格和行為變化，以及精神障礙 [2]。
這些癥狀會(huì)隨著時(shí)間的推移逐漸惡化。在疾病的晚期，患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，如脫水、營養(yǎng)不良或感染，最終可能導(dǎo)致死亡 [3]。
3. 阿爾茨海默病的原因是什么？
阿爾茨海默病的確切原因尚不完全清楚，它可能受到遺傳、環(huán)境和生活方式因素的共同影響。
3.1 遺傳因素
大多數(shù)阿爾茨海默病的病例并非直接遺傳，但某些遺傳因素可以增加風(fēng)險(xiǎn)。特定基因的突變，如APP（淀粉前體蛋白）[4]、PSEN1（早老素1）和PSEN2（早老素2），與家族性阿爾茨海默病相關(guān)，并出現(xiàn)在早發(fā)型AD（EOAD）中。攜帶這些突變的個(gè)體在較早年齡發(fā)展為阿爾茨海默病的可能性更高。
APOE基因是晚發(fā)型AD（LOAD）最成熟的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。LOAD的大多數(shù)病例是散發(fā)性的，沒有報(bào)告家族病史。通過全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）確定的大量基因可能與Aβ級聯(lián)反應(yīng)或tau病理有關(guān)，并傾向于聚集在三個(gè)獨(dú)特的通路中。
圖1. 阿爾茨海默病(AD)中涉及的主要通路和相關(guān)基因
這張圖片引用自： https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4876682/
| 與阿爾茨海默病相關(guān)的基因 | 功能 | |
|---|---|---|
| 早發(fā)型AD (EOAD) 基因 | APP | 早發(fā)型AD (EOAD) 基因 |
| PSEN1 | γ-分泌酶活性、細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)、APP處理、β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生 | |
| PSEN2 | γ-分泌酶活性、APP處理、β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生、突觸可塑性 | |
| amyloid-β(Aβ) | 斑塊形成 | |
| tau | 神經(jīng)纖維纏結(jié)形成 | |
| BACE1 (beta-secretase) | 在淀粉樣蛋白生成途徑的第一步中切割A(yù)PP，釋放sAPPβ并產(chǎn)生C99 | |
| gamma-secretase | 在淀粉樣蛋白生成途徑的第二步中切割C99，釋放β-淀粉樣肽 | |
| 晚發(fā)型AD (LOAD) 基因 | Apolipoprotein E (ApoE) | 攜帶一個(gè)APOEε4等位基因的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)增加，攜帶兩個(gè)拷貝的風(fēng)險(xiǎn)更高 |
| CLU | 突觸轉(zhuǎn)換 補(bǔ)體調(diào)節(jié) 分子伴侶蛋白 |
|
| ABCA7 | 吞噬作用 脂質(zhì)穩(wěn)態(tài) |
|
| SORL1 | 內(nèi)吞作用 載脂蛋白E受體 APP運(yùn)輸 |
|
| CR1 | 淀粉樣蛋白β清除 補(bǔ)體激活 |
|
| CD33 | 依賴于clathrin的內(nèi)吞作用 細(xì)胞信號傳導(dǎo) |
|
| MS4A | 細(xì)胞信號傳導(dǎo) 免疫功能 |
|
| TREM2 | 炎癥反應(yīng) | |
| BIN1 | 突觸囊泡內(nèi)吞作用 APP運(yùn)輸 細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué) |
|
| CD2AP | 受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用 細(xì)胞分裂 細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué) |
|
| PICALM | 依賴于clathrin的內(nèi)吞作用 | |
| EPHA1 | 突觸發(fā)育 免疫功能 神經(jīng)發(fā)育 |
|
| HLA-DRB5/HLA-DRB1 | 免疫功能 組織相容性 |
|
| INPP5D | 細(xì)胞因子信號傳導(dǎo) 免疫功能 |
|
| MEF2C | 肌生成 突觸形成 |
|
| CASS4 | 細(xì)胞遷移 細(xì)胞遷移 |
|
| PTK2B | 鈣穩(wěn)態(tài) MAP激酶信號傳導(dǎo) |
|
| NME8 | 纖毛功能 神經(jīng)細(xì)胞增殖 |
|
| ZCWPW1 | 表觀遺傳調(diào)控 神經(jīng)發(fā)育 |
|
| CELF1 | mRNA編輯 前mRNA剪接 |
|
| FERMT2 | 細(xì)胞-細(xì)胞粘附 血管生成 |
|
| SLC24A4/RIN3 | 細(xì)胞信號傳導(dǎo) 神經(jīng)發(fā)育 |
|
| DSG2 | 細(xì)胞-細(xì)胞粘附 | |
| PLD3 | 信號傳導(dǎo) 表觀遺傳修飾 |
|
| UNC5C | 神經(jīng)發(fā)育 | |
| AKAP9 | 信號傳導(dǎo) | |
| ADAM10 | 海馬神經(jīng)發(fā)生 細(xì)胞粘附 |
|
表信息引用自：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4876682/
阿爾茨海默病的生物學(xué)特征：
阿爾茨海默病的特征性表現(xiàn)為細(xì)胞外淀粉樣β-蛋白(Aβ)斑塊的積累和含有高磷酸化tau蛋白的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)的存在 [5]。β-淀粉樣蛋白的聚集可能擾亂神經(jīng)元間的通訊，并促成神經(jīng)損傷。Tau蛋白對維持神經(jīng)元結(jié)構(gòu)至關(guān)重要，其異常聚集導(dǎo)致纏結(jié)形成，破壞神經(jīng)功能。
這些變化對神經(jīng)元具有毒性，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙、連接喪失和死亡。由此產(chǎn)生的病變最初出現(xiàn)在大腦負(fù)責(zé)記憶的區(qū)域，包括內(nèi)嗅皮層和海馬體，引起語言、行為和邏輯問題，然后擴(kuò)散到阿爾茨海默病晚期的大腦幾乎全域，導(dǎo)致顯著的腦萎縮。
圖2. 阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制
這張圖片引用自： https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4588032/
3.2 生活方式和環(huán)境因素
在2017年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國際會(huì)議上（AAIC），柳葉刀委員會(huì) [6]的一份報(bào)告引起了廣泛討論。題為《癡呆癥的預(yù)防、干預(yù)和護(hù)理》的報(bào)告提出了九個(gè)癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)因素。根據(jù)人群歸因分?jǐn)?shù)（PAF），確定了以下主要風(fēng)險(xiǎn)因素：
- 教育程度低：教育水平低導(dǎo)致的認(rèn)知能力下降被認(rèn)為是認(rèn)知能力下降的一個(gè)原因。
- 聽力：聽力喪失可能增加脆弱大腦的認(rèn)知負(fù)荷，引起大腦變化，或?qū)е律鐣?huì)脫節(jié)或抑郁，并加速萎縮，可能導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。
- 運(yùn)動(dòng)：觀察性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)與癡呆風(fēng)險(xiǎn)之間存在負(fù)相關(guān)性。體育運(yùn)動(dòng)可以使老年人遠(yuǎn)離癡呆。
- 糖尿病、高血壓和肥胖：在血管風(fēng)險(xiǎn)因素中，高血壓是最重要的。肥胖引起的外周血胰島素異常導(dǎo)致大腦胰島素分泌減少，影響淀粉樣蛋白的清除。
- 抑郁癥狀：研究表明抑郁癥狀與癡呆風(fēng)險(xiǎn)之間存在聯(lián)系。
- 缺乏社會(huì)接觸：社會(huì)孤立是癡呆的風(fēng)險(xiǎn)因素，它增加了高血壓、冠心病和抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。社會(huì)孤立還可能導(dǎo)致認(rèn)知活動(dòng)減少，這與認(rèn)知能力下降和情緒低落有關(guān)。
- 吸煙：吸煙與心血管疾病之間的聯(lián)系可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙。
- 其他：免疫系統(tǒng)的逐漸衰竭、身體解毒功能的減弱、慢病毒的感染，以及喪偶、孤獨(dú)、經(jīng)濟(jì)困難和生活挫折等社會(huì)心理因素可能是疾病的原因。
圖3. 可修改和不可修改的風(fēng)險(xiǎn)因素對阿爾茨海默病的影響
截至2020年，大量研究揭示了阿爾茨海默病和癡呆癥的額外風(fēng)險(xiǎn)因素，包括過量飲酒、腦損傷和空氣污染 [7]。
4. 關(guān)于阿爾茨海默病的數(shù)據(jù)
阿爾茨海默病在2019年被正式確認(rèn)為美國第六大死亡原因。在2020年和2021年，當(dāng)COVID-19成為十大死亡原因之一時(shí)，它降至第七位。2023年，約有670萬65歲及以上的美國人患有阿爾茨海默病。預(yù)計(jì)到2050年，這一數(shù)字將上升到1300萬。據(jù)估計(jì)，全球約有5500萬癡呆患者中有60%至70%患有阿爾茨海默病。
早發(fā)型（65歲之前）阿爾茨海默病大約占所有阿爾茨海默病患者的5%。阿爾茨海默病患者大多是晚發(fā)型（65歲以后），在70歲以上的人群中更常見。人口流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，40歲以下患有阿爾茨海默病的人數(shù)非常少 [8]。早在2011年，全球癡呆癥的發(fā)病率就達(dá)到了約2400萬，這一數(shù)字仍在以高速增長。預(yù)計(jì)到2040年，每20年翻一番 [9,10]。
流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在美國，每三個(gè)85歲以上的個(gè)體中就有一個(gè)人預(yù)計(jì)會(huì)發(fā)展為阿爾茨海默病。此外，到2050年，85歲以上的美國人口預(yù)計(jì)將增加兩倍。根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究，2019年全球約有5740萬人患有癡呆癥。預(yù)計(jì)到2050年，這一數(shù)字將達(dá)到1.528億人，是目前的三倍。
5. 與阿爾茨海默病相關(guān)的信號通路
阿爾茨海默病是一種復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，具有多種潛在的分子機(jī)制。幾種信號通路涉及阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制。
5.1 MAPK信號通路
近期研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病動(dòng)物模型的大腦和阿爾茨海默病患者的大腦中，c-jun N-末端激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活，認(rèn)為這條通路與Aβ的沉積有關(guān) [11,12]。JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也與阿爾茨海默病的另一個(gè)病理變化密切相關(guān) - Tau蛋白的異常磷酸化和雙螺旋絲的形成 [13]。MAPK的三條通路 - ERK、JNK和p38，都參與了tau過度磷酸化的誘導(dǎo)，并與Aβ、氧化應(yīng)激、炎癥因子和蛋白磷酸酶等因素有關(guān)。
圖4. MAPK信號通路
5.2 mTOR信號通路
mTOR通路是神經(jīng)發(fā)育的重要調(diào)節(jié)通路。其功能包括以下方面：
- 軸突形成和定向生長。
- 樹突的發(fā)生和分枝，外部信號分子如BDNF，PI3K，Akt等可以通過刺激mTOR激活來促進(jìn)樹突生長和分枝擴(kuò)張。
- mTOR通過影響樹突棘的數(shù)量和形態(tài)來調(diào)節(jié)突觸形成。
圖5. mTOR信號通路
阿爾茨海默病的一個(gè)特點(diǎn)是大腦某些區(qū)域大量神經(jīng)元喪失，這可能與mTOR通路的異常有關(guān)。有充分證據(jù)表明mTOR可以通過不同的分子機(jī)制影響學(xué)習(xí)和記憶的形成。mTOR通路的激活直接上調(diào)參與突觸可塑性調(diào)節(jié)的蛋白，影響學(xué)習(xí)和記憶。阿爾茨海默病患者中異常的mTOR通路也表明mTOR信號的調(diào)節(jié)是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個(gè)重要因素 [14]。
5.3 胰島素受體（IR）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路
胰島素受體在大腦中廣泛分布，包括海馬、嗅球和下丘腦。大腦中有三條主要的胰島素信號通路：胰島素PI3K/AKT-GSK3信號通路、胰島素PI3K/AKT-BAD信號通路和胰島素PI3K/AKT-mTOR信號通路。神經(jīng)元細(xì)胞中的胰島素通過MAPK和PI3K/AKT加速神經(jīng)元的產(chǎn)生。當(dāng)胰島素信號通路失敗時(shí)，PI3K/AKT和MAPK信號通路被抑制，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。胰島素還可以調(diào)節(jié)N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的表達(dá)和長時(shí)程增強(qiáng)（LTP）的興奮性，進(jìn)而影響記憶和學(xué)習(xí)能力。大量研究表明，阿爾茨海默病的病理變化與神經(jīng)元胰島素受體（IR）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路障礙有關(guān) [15]。
5.4 Wnt信號通路
- Wnt信號通路與淀粉樣β蛋白：信號功能的持續(xù)喪失與阿爾茨海默病患者淀粉樣β蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變化有關(guān)。淀粉樣β蛋白可以通過抑制Wnt信號通路的功能來影響目標(biāo)基因的表達(dá)，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性，最終導(dǎo)致大量神經(jīng)元的喪失。
- Wnt信號通路與tau蛋白：糖原合成酶激酶3β，作為Wnt信號通路的負(fù)向調(diào)節(jié)因子，可以通過過度磷酸化tau蛋白破壞神經(jīng)元，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。
- Wnt信號通路與神經(jīng)干細(xì)胞：Wnt信號通路的激活調(diào)節(jié)各種干細(xì)胞和神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖和分化，Wnt信號功能的喪失直接導(dǎo)致與阿爾茨海默病直接相關(guān)的神經(jīng)形成能力下降。
圖6. Wnt信號通路
Wnt信號通路參與了大多數(shù)功能完整的神經(jīng)元過程，并且眾多研究表明Wnt信號通路在阿爾茨海默病的發(fā)展中發(fā)揮重要作用 [16]。
6. 當(dāng)前阿爾茨海默病的熱門研究領(lǐng)域
盡管目前還沒有治療阿爾茨海默病的方法，但是許多有前景的研究領(lǐng)域正在被探索，以期找到新的治療方法和預(yù)防策略。免疫療法和生物標(biāo)志物開發(fā)在這些當(dāng)前熱門研究領(lǐng)域中脫穎而出。
6.1 阿爾茨海默病的免疫療法
針對阿爾茨海默病的免疫療法主要集中于靶向β-淀粉樣蛋白。錯(cuò)誤折疊的β-淀粉樣蛋白在細(xì)胞外的毒性沉積是阿爾茨海默病的標(biāo)志。基于Aβ的免疫療法主要旨在減少Aβ聚集體的形成、傳播和在人腦中的沉積。兩種主要的抗Aβ療法概念是主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫。被動(dòng)疫苗直接引入外源性單克隆抗體（mAbs），而主動(dòng)疫苗指導(dǎo)免疫系統(tǒng)使用抗Aβ劑產(chǎn)生免疫反應(yīng)。到目前為止，抗Aβ劑主要集中在降低Aβ的產(chǎn)生、抑制Aβ聚集和加速Aβ清除。
6.2 阿爾茨海默病的生物標(biāo)志物開發(fā)
傳統(tǒng)的阿爾茨海默病（AD）生物標(biāo)志物在幫助臨床醫(yī)生診斷阿爾茨海默病、評估疾病進(jìn)展和監(jiān)測潛在治療干預(yù)的效果方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。
以下是一些常用的生物標(biāo)志物：
| 生物標(biāo)志物 | 作用 | |
|---|---|---|
| Beta-Amyloid (Aβ) Peptides | CSF Aβ42 | 腦脊液中Aβ42水平的降低與大腦中淀粉樣斑塊沉積有關(guān) |
| Amyloid PET Imaging | 使用放射性示蹤劑的正電子發(fā)射斷層掃描（PET）可以可視化并量化大腦中的淀粉樣斑塊 | |
| Tau Proteins | CSF Tau | 腦脊液中總tau（t-tau）和磷酸化tau（p-tau）水平的升高表明神經(jīng)纖維纏結(jié)形成和神經(jīng)退行性變 |
| Tau PET Imaging | 使用tau示蹤劑的PET成像可以可視化大腦中的tau病理 | |
| Neurodegeneration Biomarkers | CSF Neurofilament Light (NfL) | 腦脊液中NfL水平的升高表明神經(jīng)退行性變和軸突損傷 |
| Structural Brain Imaging | 磁共振成像（MRI）可以揭示與神經(jīng)退行性變相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)變化 | |
| Imaging Biomarkers | Functional Brain Imaging (FDG-PET) | 氟脫氧葡萄糖PET測量大腦中的葡萄糖代謝，提供有關(guān)神經(jīng)元活動(dòng)的信息 |
| MRI-Based Volumetric Measures | 大腦體積的變化，特別是在海馬區(qū)等區(qū)域，與AD進(jìn)展有關(guān) | |
| Cognitive Biomarkers | Cognitive Testing | 對記憶、執(zhí)行功能和其他認(rèn)知領(lǐng)域的評估有助于評估認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度 |
| Neurofilament Light Chain (NfL) in Blood | 血液中NfL水平的升高可能反映神經(jīng)退行性變 | |
然而，基于腦脊液的測量侵入性和PET成像的高成本使這些測試的吸引力降低且耗時(shí)。因此，探索非侵入性和精確的生物標(biāo)志物以指示發(fā)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)和分類其各個(gè)階段至關(guān)重要。
利用近期的技術(shù)進(jìn)步，科學(xué)界已經(jīng)探索/提出在血液、血漿、血清、尿液和唾液中使用各種生物標(biāo)志物來早期檢測AD [17, 18]。組學(xué)技術(shù)能夠同時(shí)分析多種分子，這可以避免患者間異質(zhì)性的劣勢。分子模式與計(jì)算能力，包括人工智能（AI）和機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）工具的結(jié)合，有望應(yīng)對這些挑戰(zhàn) [19]。
研究人員正在研究基于AI的方法，使用生物流體生物標(biāo)志物、視網(wǎng)膜和虹膜讀數(shù)、腦電圖（EEG）腦波測量 [20]，以及在線語言技能和記憶測試[21,22]來診斷AD。這些進(jìn)步有可能促進(jìn)AD的大規(guī)模篩查，前提是它們在真實(shí)的臨床環(huán)境中展示出高準(zhǔn)確性。
miRNAs也已在血漿、血清和腦脊液中作為包括心血管疾病、癌癥和神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的各種疾病的標(biāo)記物被檢測到 [23]。研究表明，幾乎50%已知的miRNAs在神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，在調(diào)節(jié)正常大腦生理學(xué)、衰老和心理健康方面發(fā)揮重要作用。在阿爾茨海默病中，miRNAs靶向關(guān)鍵疾病相關(guān)基因，表現(xiàn)出神經(jīng)退行性或神經(jīng)保護(hù)性效應(yīng) [24]。
這些解決方案代表了重大進(jìn)步，但關(guān)于它們的有效性、長期結(jié)果和潛在副作用仍在進(jìn)行辯論和探索。
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